曲古抑菌素A和多西他賽聯合應用治療前列腺腫瘤的實驗研究
摘要：目的研究組蛋白去乙酰化抑制藥物與常用的紫杉類化療藥物聯合應用對人類前列腺癌細胞的殺傷作用,探討其可能的分子機制。方法用不同濃度的組蛋白去乙酰化抑制藥物曲古抑菌素A（trichostatin A,TSA）和紫杉類化療藥物多西他賽（Docetaxel,DTX）分別處理DU145和22Rv1前列腺腫瘤細胞,體外觀察二者對腫瘤細胞的細胞毒作用。采用水溶性四唑鹽（water soluble tetrazolium,WST-1）法檢測細胞的增殖抑制率;蛋白質免疫印跡（western blot,WB）檢測細胞中DNA損傷標志物磷酸化H2A.X（p-H2A.X）和細胞凋亡標志蛋白聚ADP-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase,PARP）特異性裂解片段的表達水平;采用定量實時熒光聚合酶鏈反應（quantitative real-time fluorescence polymerase chain reaction,q RT-PCR）檢測細胞中相關腫瘤抑制分子Maspin、p21^CIP1/WAF1和Bax的轉錄表達水平。結果TSA和DTX對于前列腺腫瘤細胞增殖的抑制作用隨著濃度升高而增強。TSA對DU145細胞的細胞毒作用（IC50=0.16μM）較對22Rv1細胞（IC50=0.06μM）弱。而DTX對DU145細胞的細胞毒作用則較對22Rv1細胞表現更顯著。低劑量的TSA（0.01μM,0.1μM）能協同DTX抑制腫瘤細胞的增殖。DTX能誘導腫瘤細胞中的PARP分子產生細胞凋亡的特異性裂解、使p-H2A.X表達水平升高,并促進腫瘤抑制分子MASPIN、p21^CIP1/WAF1和細胞凋亡分子Bax的轉錄表達。使用低劑量的TSA處理雖未見產生PARP的細胞凋亡特異性裂解片段和p-H2A.X表達升高,但促進DU145細胞表達maspin和Bax,也使22Rv1表達maspin和p21^CIP1/WAF1升高。同時TSA協同DTX顯著誘導DU145細胞轉錄表達maspin、p21^CIP1/WAF1和Bax,協同誘導22Rv1細胞轉錄表達maspin和Bax分子。結論TSA和DTX均能抑制腫瘤細胞增殖。DTX處理能有效損傷腫瘤細胞的DNA,誘導腫瘤細胞凋亡。聯合應用TSA和DTX可以顯著提高抗腫瘤相關分子的表達。這種藥物誘導的細胞毒作用可?
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