含苯并1,1-二氧代噻嗪結構的芳氨基嘧啶類ALK抑制劑的合成及抗腫瘤活性
作者：郭繼紅; 邢凌云; 趙天銘; 郭明; 翟鑫 沈陽藥科大學基于靶點的藥物設計與研究教育部重點實驗室; 遼寧沈陽110016; 東北制藥集團股份有限公司; 遼寧沈陽110026
摘要：目的 設計并合成結構新穎的含苯并1,1-二氧代噻嗪結構的芳氨基嘧啶類ALK抑制劑。方法基于色瑞替尼與ALK蛋白的共晶模型及其構效關系,設計了含苯并1,1-二氧代噻嗪結構的芳氨基嘧啶類新化合物;以2-氟硝基苯為原料,經取代、氯代、氧化、還原、環合、N-烴化反應得到關鍵中間體4-（2-氨基-5-氯嘧啶-4-基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4-b]1,1-二氧代噻嗪,該中間體與取代芳胺進行氨解反應得目標化合物Ⅰ1-Ⅰ11;化合物Ⅰ（11）與環胺進行Mannich反應得到目標物Ⅰ12-Ⅰ15。采用MTT法及HTRF激酶測試法評價目標化合物的體外抗腫瘤活性。結果與結論合成了15個未見文獻報道的新化合物,其結構經MS、-1H-NMR譜確證;部分目標化合物顯示出較好的活性,其中,4-（5-氯-2-（（2-（4-乙基哌嗪-1-基）-6-甲氧基吡啶-4-基）氨基）嘧啶-4-基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4-b]噻嗪-1,1-二氧化物（Ⅰ1）活性最為突出,其抑制人間變性大細胞淋巴瘤細胞株Karpas299和人肺腺癌細胞株H2228的IC（50）值分別為0.024、0.14μmol·L-1,化合物Ⅰ1抑制ALK激酶的IC（50）值為14.2 nmol·L-1,與色瑞替尼接近。
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中國藥物化學雜志
中國藥物化學雜志， 月刊，本刊重視學術導向，堅持科學性、學術性、先進性、創新性，刊載內容涉及的欄目：研究論文、綜述、合成路線圖解、新藥信息等。于1990年經新聞總署批準的正規刊物。
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